分子生物学・分子遺伝学を用いた研究に加え、私たちの研究室では数理モデルを活用した研究にも力を入れています。これによって、通常の生命科学研究では扱うことが困難な現象について理解を深め、かつモデルから得られた予測を元に、遺伝子ネットワークの新しい機能を実験的に解明することが可能となります。

　細胞と細胞が情報のやりとりをする時，長距離性の情報伝達は拡散性のタンパク質によって，短距離性の情報伝達は細胞膜上のタンパク質によって隣接する細胞に伝達されます。EGFは長距離性の，Notchは短距離性の情報伝達を担う中心的な因子として知られています。しかし，この両者が協調して働いた時にどのような効果を示すのか，通常の生命科学実験によって調べることは困難であり，ほとんど理解が進んでいませんでした。本研究では脳の形成過程において長距離性の情報伝達因子であるEGFと短距離性の情報伝達因子Notchの協調作用に注目し，数理モデリングを活用したコンピューターシミュレーションの結果を実験的に検証することによって，Notchの働きがEGF存在下では大きく変化することを見出しました。
　EGFとNotchの協調作用を調べるにあたり，ショウジョウバエ脳の神経幹細胞形成過程において見られる「分化の波」Proneural Waveに注目しました。類似した分化の波は他の生物においても存在します。Notchの短距離作用が働いた場合，一般的にはいわゆるゴマシオパターンを形成しますが，Proneural Waveにおいてそのようなパターンは見られません。そこで，数理モデルに基づいたコンピューターシミュレーションを行ったところ，EGFの産生を減少させるとゴマシオパターンが現れることが予測されました。実際にEGFの産生量を減少させたところ，脳において明らかなゴマシオパターンが現れたことから，Proneural WaveにはNotchによる短距離性作用が確かに組み込まれており，EGFとの協調作用によって波の伝播速度を制御するという新たな役割を果たすことが明らかとなりました。　
　EGFとNotchの協調作用は大脳皮質の形成過程における神経幹細胞の分化や，肺がん・乳がんの発症過程においても重要な役割を果たしていると考えられることから，本研究によって明らかとなった遺伝子ネットワークの動作機構，およびその正確なシミュレーションを実現する数理モデルは今後これら様々な生命現象の研究に対しても応用できると期待されます。

　EGFとNotch以外にもJak/Statと呼ばれる細胞内情報伝達経路がProneural Waveの進行を抑制することが遺伝学的な解析からすでに報告されていました(Yasugi et al., Development, 135: 1471-80, 2008.)。Jak/Statは未分化な上皮細胞において活性化し、この働きが無くなると波の進行が加速します。ですが、数理モデルと遺伝学実験を組み合わせた解析によって、このJak/Statが脳の形成過程において乗じるノイズの効果を除去するというさらなる役割を持っていることを明らかにしました。

　従来の数理モデルは ノイズに弱いという欠点がありました。上図のように、未分化な上皮細胞の領域に弱いノイズを加えるだけで神経幹細胞が爆発的に分化してしまうのです。ですが、実験事実に基づいてJak/Statの働きを数理モデルに加えると、ノイズによる効果が弱められ、正常なproneural waveの進行が再び見られるようになったのです(下図)。このことはJak/Statがノイズをキャンセルする働きを持っていることを示唆します。このようなJak/Statの働きを検証するため、以下のような実験を行いました。

通常は、左図のようにProneural Waveは脳の外側から内側に向かって均一に進行します。分化しつつある水色でラベルされた細胞はきれいに円周上に並んでいることがわかります。ですが、上皮細胞においてJak/Statの働きを均一に弱めると、それによって神経幹細胞が乱雑に分化し、均一なproneural waveのパターンが見られなくなってしまいました。このように、数理モデルを用いた解析と実際の脳を用いた実験から、Jak/Statが脳の形成過程においてノイズの影響を除去する働きを持っていることが明らかになりました。